A doença de von Hippel - Lindau (DvHL) é autossômica dominante, com incidência entre 1:36.000 e 1:45.500 indivíduos na população geral, caracterizada por hemangioblastomas capilares do SNC e/ou retina, carcinoma de células renais, feocromocitoma e cistos viscerais. 
Lindau descreveu o hemangioblastoma capilar em 1926 e notou sua associação com tumores vasculares da retina descritos por von Hippel em 1904, e com tumores viscerais. 

Hemangioblastoma Capilar

É um tumor OMS grau I de histogênese incerta, composto de células estromais e abundantes capilares. Corresponde a 1 a 2,5% dos tumores primários do SNC e cerca de 7% dos tumores de fossa posterior em adultos. A maioria é de ocorrência esporádica, sendo que 10 a 20% ocorrem como parte da síndrome de Von Hippel-Lindau.  Até 45% dos pacientes portadores do síndrome desenvolvem um hemangioblastoma ao longo de suas vidas. São potencialmente extirpáveis por completo. Cerca de ¼ recidivam, especialmente na síndrome de Von Hippel-Lindau. 

Localização. 80-85% dos casos no cerebelo, 3-13% medula espinal, 2-3% bulbo.  Lesões supratentoriais são incomuns (1,5%). Lesões múltiplas só na síndrome de Von Hippel-Lindau (incidência 42% dos casos). 
60% dos pacientes com  síndrome de Von Hippel-Lindau têm angiomas retinianos (lesão de Von Hippel). 

Idade.  Geralmente ocorrem em adultos, raros em crianças. A maioria se torna sintomática entre a 3ª e 5ª décadas  Quando associados à DvHL ocorrem mais cedo, média 29 anos. Pacientes com DvHL freqüentemente têm hemangioblastomas múltiplos. 

Clínica.  O hemangioblastoma é um tumor de lento crescimento e produz sintomas por bloqueio liquórico e hipertensão intracraniana : cefaléia, vômitos, ataxia, perda de equilíbrio, tonturas. Podem produzir eritropoietina e dar policitemia secundária, que pode ser o primeiro sinal da doença. 

Morfologia. Nódulo bem delimitado, ricamente vascularizado, geralmente associado a um grande cisto. Pode ser amarelado devido ao alto conteúdo lipídico. Microscopicamente, as células estromais provavelmente representam o verdadeiro componente neoplásico. Contêm numerosos vacúolos lipídicos, mostrando aspecto xantomatoso, e sua histogênese continua em debate. Hemorragia intratumoral é freqüente, bem como alterações císticas. Necrose, calcificação e infiltração de tecidos vizinhos não ocorrem. A taxa mitótica é baixa e índice Ki67 é menos que 1%. 

Imunohistoquímica. O diagnóstico diferencial de hemangioblastoma com carcinoma de células renais metastático é feito por IH para citoqueratina, EMA e antígeno pan-epitelial (AE1AE3). O hemangioblastoma é negativo para todos.  As células estromais e as endoteliais diferem significativamente na sua expressão antigênica. As primeiras não têm antígenos endoteliais como fator de von Willebrand e CD34, nem moléculas de adesão associadas a endotélio, como CD31. As células estromais exprimem NSE, S-100 e vimentina. Habitualmente não exprimem GFAP. O fator de crescimento para endotélio vascualr (VEGF) é expresso pelas células estromais, e as células endoteliais, por sua vez, expressam receptores VEGFR-1 e 2 (o que sugere alças parácrinas de estimulação, ou seja, que o crescimento dos capilares seja devido a estimulação química pelas células estromais). 

Manifestações extraneurais. Muito comum na DvHL é o angioma retiniano ou tumor de von Hippel, histologicamente idêntico ao hemangioblastoma. Não há lesões cutâneas associadas à doença. Dos tumores viscerais, o carcinoma renal e o feocromocitoma são os mais comuns. 

Histogênese do hemangioblastoma.   Hemangioblastomas são compostos por células vasculares e estromais. Estudos de microdissecção e análise de deleções do locus gênico VHL identificaram as células estromais como as neoplásicas. Contudo, a origem das mesmas permanece enigmática. Entre as possibilidades estão : células gliais, endoteliais, aracnóideas, neuroendócrinas,  fibrohistiocíticas, células de derivação neuroectodérmica, populações heterogêneas e plexo coróide embrionário. Vários estudos imunohistoquímicos e ultraestruturais foram realizados. P. ex. A molécula de adesão de células neurais (NCAM ou CD56) é consistentemente positiva, e há freqüente positividade para proteína S-100. Fatores VIII e XIIIa foram relatados nas células estromais. Marcação para GFAP foi encontrada só em alguns estudos e o significado é incerto. 

Genética.  O gem VHL foi localizado no cromossomo 3p25-26. É um gem supressor tumoral com 3 exons. Seu produto, expressado amplamente em tecidos normais, é uma proteína de 213 aminoácidos que é uma das subunidades reguladoras (elonguinas) da RNA polimerase II. A RNA polimerase II transcreve em RNA os gens que serão traduzidos em proteínas. O produto do gem VHL poderia inibir o alongamento do mRNA que está sendo transcrito (sintetizado pela polimerase II). Também regula expressão de VEGF, PDGF-B e GLUT-1 a nível pós-transcricional. Em células normais, aumento de expressão destes fatores está associado a condições hipóxicas. 
Mutações e suas relações fenotípicas. Mutações na linha germinativa do gem VHL são comuns também nos hemangioblastomas e carcinomas renais esporádicos i.e. não associados à doença. Penetrância da doença é alta: quase todos pacientes com mutação desenvolvem a doença antes dos 60 anos.

Prognóstico. A expectativa média de vida na DvHL é 49 anos. Antigamente os hemangioblastomas eram a principal causa de morte, mas hoje são os carcinomas renais. Recomenda-se screening periódico de pacientes com DvHL para detecção precoce destes tumores. Pacientes com hemangioblastoma do sistema nervoso central devem fazer análise para mutações na linha germinativa para o gene VHL, em especial os com idade mais jovem e lesões múltiplas. Recomenda-se exame de ressonância magnética uma vez por ano após a idade de 10 anos por toda a vida para pesquisa de novas lesões. 

Fonte. Plate KH, Vortmeyer AO, Zagzag D, Neumann HPH. Von Hippel-Lindau disease and haemangioblastoma.   In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp 215-7. 

Texto atualizado em 15/12/2013