São miopatias simétricas, que acometem a musculatura proximal, reconhecidas pela primeira vez em 1966 por Shy et al.  Podem ocorrer em qualquer idade, isoladamente ou em combinação com disfunção do SNC. 

A forma mais benigna de miopatia mitocondrial pode causar só fraqueza proximal leve, que tende a ser mais intensa nos membros superiores. Há intolerância ao exercício em quase metade dos pacientes. A progressão é extremamente lenta e o paciente pode levar vida praticamente normal. Na extremidade grave do espectro está uma miopatia infantil com fraqueza e acidose láctica que se torna evidente já na 1ª semana de vida e é fatal antes de 1 ano. A atividade de citocromooxidase é praticamente ausente no tecido muscular.

Das mutações associadas à síndrome predominantemente miopática, a mais comum está na posição 3250 do genoma mitocondrial.  A feição histológica que une todas as miopatias mitocondriais é a presença de ragged red fibers  (ver em tricrômico de Gomori, abaixo). 

 
Na miopatia mitocondrial as alterações miopáticas podem ir de mínimas a intensas.  A principal característica são fibras com material basófilo (arroxeado) na periferia, formando um anel espesso, ou coxins.  Este material é constituído por mitocôndrias em quantidade muito maior que o normal para a fibra.  A natureza mitocondrial do material não é demonstrável em HE, mas sim pela reação histoquímica para succinato-desidrogenase (SDH), uma enzima que só existe nas mitocôndrias, ou por microscopia eletrônica (ver quadros seguintes). 
Além do excesso de mitocôndrias, pode haver variação de diâmetro e contorno irregular das fibras, feições inespecíficas que podem ocorrer em miopatias de várias naturezas. 

 
Esta coloração, também feita em cortes de criostato, mostra núcleos em roxo, miofibrilas em verde e outros elementos, tais como mitocôndrias, em vermelho. As fibras com borda vermelha de espessura irregular são denominadas em inglês ragged red fibers (algo como fibras rasgadas em vermelho), um termo hoje clássico e praticamente sinônimo de acúmulo de mitocôndrias. 

 
Esta enzima exclusiva de mitocôndrias (componente do ciclo de Krebs) é um bom marcador destas organelas. As orlas basófilas no HE e vermelhas no TRI aqui aparecem fortemente reativas em azul escuro, devido à deposição do produto da reação histoquímica, o tetrazólio reduzido. 

Basicamente, as mitocôndrias aumentam de tamanho e número por serem funcionalmente ineficientes. Trata-se, de certa forma, de hipertrofia e hiperplasia vicariantes.  As causas mais comuns são mutações no DNA mitocondrial, que podem ir de alterações pontuais a grandes deleções. 

Mitocôndrias possuem DNA próprio.  As mitocôndrias, organelas essenciais da respiração celular e síntese de ATP, possuem DNA diferente do DNA nuclear, que codifica parte das proteínas da cadeia respiratória. (A grande maioria das proteínas mitocondriais, porém, é codificada no núcleo). 

O mtDNA é uma pequena molécula circular de DNA presente na matriz mitocondrial na razão de 5 a 10 cópias por organela. Mutações neste DNA são comuns e de difícil reparo. São transmitidas às gerações seguintes por herança materna, diferente da herança mendeliana, já que as mitocôndrias são transmitidas ao zigoto apenas pelo óvulo, sem contribuição do espermatozóide. As mutações mais comuns são pontuais, mas pode haver duplicações e deleções de longos segmentos do mtDNA. 

Distribuição das mutações no mtDNA é irregular entre as células.  Na multiplicação celular embrionária as mitocôndrias são repartidas entre as células filhas de forma aleatória. Se houver mutações no mtDNA, estas podem afetar só uma parte das organelas e distribuir-se de forma que certas células terão muitas mitocôndrias anormais, outras terão poucas. Se a proporção de organelas com DNA mutante exceder um valor limiar, as mitocôndrias funcionantes serão insuficientes para fornecer energia à célula. As mitocôndrias então proliferam numericamente (alteração do tipo pleoconial) e/ou aumentam de volume (alteração do tipo megaconial) incrementando a massa destas organelas no citoplasma. Podem também perder a morfologia normal (dupla membrana com membrana interna sinuosa formando cristas) e assumir configurações bizarras e formar inclusões para-cristalinas. 

A distribuição das mitocôndrias anômalas é casual nos vários órgãos e tecidos do corpo. Os mais afetados são aqueles de metabolismo oxidativo alto, como SNC, retina, coração, musculatura esquelética e túbulos renais. Pode haver ampla variação e combinação dos sinais e sintomas, originando as várias síndromes mitocondriais. Quadros clínicos diferentes podem ocorrer em membros da mesma família. 

Principais síndromes mitocondriais
A seguir, um sumário das principais síndromes associadas a disfunção mitocondrial.

Miopatia mitocondrial.   Discutida no início da página. 

Oftalmoplegia externa progressiva e síndrome de Kearns-Sayre.   A combinação de ptose progressiva e oftalmoplegia é uma manifestação comum de doença mitocondrial. Geralmente não há diplopia ou estrabismo, ou só diplopia transitória. A oftalmoplegia externa progressiva tem relação próxima com a síndrome de Kearns-Sayre: retinite pigmentosa com início antes dos 20 anos, ataxia, bloqueio cardíaco, e aumento da proteína do líquor. Pode haver ainda surdez neurosensitiva, convulsões ou sinais piramidais. Descreve-se combinação com MELAS e MERRF que são síndromes relacionadas ao SNC (ver abaixo). 

Encefalomielopatia necrotisante subaguda, ou síndrome de Leigh.  É uma doença mitocondrial familial ou esporádica com ampla gama de manifestações clínicas. Em mais da metade dos casos o início é no primeiro ano de vida, principalmente nos primeiros 6 meses. O início é abrupto ou subagudo, as vezes precipitado por episódio febril ou cirurgia.
Em crianças antes de 1 ano, há perda do controle da cabeça ou de outras aquisições motoras, hipotonia, deficiência ao sugar, anorexia, vômitos, irritabilidade e choro contínuo. Há também convulsões generalizadas e contrações mioclônicas. 
Se o início é no segundo ano, há dificuldade na marcha, ataxia, disartria, regressão intelectual, espasmos tônicos, distúrbios da respiração (como crises de hiperventilação ou apnéia), oftalmoplegia externa, nistagmo, distúrbios dos movimentos oculares semelhantes aos da síndrome de Wernicke, paralisia da deglutição e movimentos anormais nos membros, como distonia, movimentos coreicos ou balísticos. 
As alterações patológicas na síndrome de Leigh consistem em focos bilaterais simétricos de necrose espongiforme com degeneração da mielina, proliferação vascular, e gliose. A localização é nos núcleos da base, tálamos, tronco cerebral e medula espinal. As lesões lembram as da síndrome de Wernicke (atiaminose), mas na síndrome de Leigh são mais extensas, às vezes envolvendo o striatum, e tendem a não atingir os corpos mamilares. As lesões são muito bem demonstradas em RNM.  A histoquímica de músculo é normal mas o número de mitocôndrias pode estar aumentado em ME. Várias mutações mitocondriais podem dar o quadro clínico e patológico da síndrome de Leigh. 

Síndrome de neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP).  Pode incluir retardo do desenvolvimento, convulsões e fraqueza proximal. A herança é materna. É causada por uma substituição de um só nucleotídeo na posição 8993 do mtDNA.  Isto causa um erro na ATP sintetase (complexo V). A severidade da doença é proporcional à quantidade de DNA aberrante no genoma mitocondrial. 

Epilepsia mioclônica com ragged red fibers (MERRF).  Apresenta-se com epilepsia mioclônica progressiva ou ataxia mioclônica. Mioclonias em uma criança ou adulto jovem são a feição mais típica. Há vários tipos de crises convulsivas que podem estar associadas, e várias são desencadeadas por luz forte. A ataxia tende a piorar progressivamente, eclipsando as mioclonias e convulsões, mas pode permanecer relativamente leve. A miopatia é geralmente inaparente. A observação de anormalidades mitocondriais nas fibras musculares é necessária para o diagnóstico clínico. Pode ainda haver surdez, declínio mental, atrofia óptica, oftalmoplegia, lipomas cervicais, baixa estatura ou neuropatia. A maioria dos casos é familial ou mostra herança materna. Quanto mais precoce o início, mais grave a doença. Quando o início é na 1ª década, geralmente o óbito se dá antes da 3ª. Há proporcionalidade entre a quantidade de mtDNA anormal e a severidade. 80% dos pacientes com MERRF têm mutação pontual em mtDNA 8344, que codifica um RNA de transferência. 

Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios tipo AVC (MELAS). O desenvolvimento é inicialmente normal, seguido por retardo de crescimento, convulsões generalizadas ou focais e episódios que parecem AVC isquêmico ou acidente isquêmico transitório. Os episódios isquêmicos geralmente regridem, mas podem levar a encefalopatia progressiva. Pode haver acidose láctica. O CT pode mostrar várias regiões de baixa densidade na substância branca sem correlação com queixas ou achados clínicos A maioria dos pacientes tem fibras do tipo ragged red mas fraqueza ou intolerância ao exercício são raras. Cerca de 80% dos pacientes com MELAS têm mutação pontual no sítio 3243 ou num locus alternativo. Ambos codificam um RNA de transferência. Herança materna é comum, mas há casos esporádicos. Cerca de metade dos casos de mutação pontual no sítio 3243 estão associadas a MELAS. Admite-se que anormalidades no genoma mitocondrial das células endoteliais de vasos cerebrais seria a base para os episódios isquêmicos e enxaquecas. 

Diagnóstico de doenças mitocondriais. 
Os sinais neurológicos mais característicos de doenças mitocondriais caem em três categorias: 

• combinação de ataxia, convulsões e mioclonias (como no MERRF)
• episódios tipo AVC recidivantes, enxaquecas e convulsões (como no MELAS)
• retinite pigmentosa com oftalmoplegia e polineuropatia, + atrofia óptica (Leber) ou + surdez (Kearns-Sayre).

Na investigação familial, procurar história de doenças na infância, inclusive morte no período neonatal, e de convulsões.  Atualmente há testes comerciais para as mutações pontuais mais comuns (3243 e 8344). Dosagem de lactato e piruvato no sangue em repouso e após exercício. Biópsia muscular – ragged red fibers, aspecto do músculo no SDH, COX (citocromo-oxdase) e microscopia eletrônica.  Na síndrome de Leigh e em MELAS – TC e RM podem mostrar lesões cerebrais. 

O diagnóstico final é clínico e baseado nos antecedentes familiares, testes laboratoriais, e biópsia muscular. Sinais e sintomas isolados como demência, fraqueza muscular, epilepsia, surdez neural, enxaqueca com AVCs , epilepsia mioclônica, cardiomiopatia e baixa estatura devem levantar hipótese de doença mitocondrial no diagnóstico diferencial. 

Refs. 

1. Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology, 6th Ed. McGraw-Hill, New York, 1997. 
2. Carpenter S, Karpati G. Pathology of Skeletal Muscle. 2nd. Ed. Oxford University Press, 2001. 
3. Johns DR, Fadic RN. Genetic Mitochondrial Disorders. in Martin JB (ed) Molecular Neurology. Scientific American, New York, 1998.